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高雄醫學大學e快報 第53期　 分享園地 == '''【遊學經驗分享】暑假在Johns Hopkins University醫學研究中心擔任volunteer的記要和心得''' == 醫學系二年級 林典慶 == 壹、簡介 == 今年寒假(2005年1月)在美國時，有幸在通過面談後得到Dr. Wu (T. –C. Wu, M.D., Ph.D.) 首肯，爭取到在暑假期間，赴其在Johns Hopkins University 醫學院所主持的實驗室裡擔任volunteer (性質類似summer student) 的珍貴機會。我於今年暑假的7月6日隻身赴美，迄8月29日返國。近兩個月的時間待在美國，體會不同於臺灣的研究環境和風氣，也有幸能一窺這所世界一流實驗室的真正面貌。 有人打趣地說：「巴爾的摩(Baltimore)算起來真正名聞遐邇的，其實只有兩樣東西：blue crabs(藍蟹，當地著名海產)和Johns Hopkins University。」，雖說是開玩笑，但卻也一語道出Johns Hopkins University 的知名度和重要性。 主校區位於美國馬里蘭州(Maryland)大城巴爾的摩的Johns Hopkins University (下簡稱 Johns Hopkins)具有臨近華府及美國國家衛生研究院(NIH)的區位優勢。其醫院和醫學研究中心自從Johns Hopkins Hospital在1889年設立以來，無論在醫師訓練、醫學研究教育、生化醫藥研究，或是運用醫學知識以維護大眾健康方面，均居於國際級的領導地位。時至今日，Johns Hopkins結合了醫師、科學家、跟其他專業領域的人士，仍舊為了這些目標而持續努力著。 Johns Hopkins在巴爾的摩擁有著三個主要的校區：Columbia Center、Downtown Baltimore Center以及Homewood Campus。我在Johns Hopkins將近兩個月(July 7~August 28)的時間裡，主要是在其中的Downtown Baltimore Center的醫學研究大樓和醫院中進行各項活動。 Dr. Wu的實驗室是隸屬於病理科部門的子宮頸癌研究實驗室 (The Cervical Cancer Research Laboratory) ，其實驗室長期致力於研發子宮頸癌疫苗和免疫療法以預防和治療由人類乳突狀病毒引發的子宮頸癌 (human papillomavirus (HPV)-associated cervical cancer)。相關文獻的統計資料顯示，在美國每年約有90﹪以上的子宮頸癌與該病毒有顯著的關係，尤其是第16和第18型及其病毒轉型蛋白(viral transforming proteins)E6，和E7(早發性蛋白)會持續性地表現在子宮頸癌細胞株(cervical cancer cell lines)及HPV相關的腫瘤上。因此實驗室以E6和E7作為腫瘤專一性抗原的研究對象，並據此發展對抗HPV相關癌症的免疫治療策略。 實驗室主要願景是在研發製造並活化擁有抗原專一性的T cells(antigen-specific T cells)以對抗腫瘤及癌症。為了達到T cell調節性免疫(T cell-mediated immunity)，目前實驗室研究重心為促進抗原呈獻過程(antigen processing) ，並以胞內鎖定置入(intracellular targeting)或是胞外散佈(intercellular spreading)的策略促進突觸細胞(dendritic cells)呈獻抗原，並以此方式產生有力的免疫反應和抗腫瘤效應以對付癌症。此外，實驗室還深入研究腫瘤侵犯(tumor evasion)機制，測定新的腫瘤專一性抗原(tumor-specific antigens) ，並運用所研發的疫苗策略到其它的癌症系統之中。根據Dr. Wu表示，當初他選定子宮頸癌作為研究目標，主要是考量它的抗原專一性極佳，且特定的病毒株(HPV-16和HPV-18)為誘導細胞病變的最主要因素，基於上述理由，他開始專心投入子宮頸癌疫苗和免疫療法的研究。 Dr. Wu畢業於臺大醫學系，畢業後舉家赴美，他在Johns Hopkins先後修習了流行病學 (Epidemiology) 、公衛等課程及取得分子病毒學的博士學位 (Ph.D., Molecular Virology)。他也在美國完成了實習醫師、住院醫師到臨床(clinical fellow)等一系列的訓練。已發表百餘篇對醫學界深具影響力的論文著作，並取得16項專利，尤其對婦女健康醫療領域的貢獻，可謂該領域的研究先趨，現為Johns Hopkins的教授(full professor)，本身亦在醫院擔任醫師。其領導的實驗室研究橫跨多項領域，包括病理學(Pathology)、產科及婦科學(Obstetrics and Gynecology)、腫瘤學(Oncology)、分子微生物學(Molecular Microbiology)、免疫學(Immunology)等，牽涉的領域很廣，實驗室裡可見識到來自不同領域的頂尖人才，共同投入研究工作中。 Dr. Wu表示，當初他在國內選科時，選的是病理科。當時所見的是不同疾病所表現出來的症狀，及其臨床診斷。後來在Johns Hopkins學的是分子生物學，真正開始從最基本的分子層次去探討疾病，致病的機轉，從不同的角度去檢視自己過去所學，他覺得有更多的體會及收穫，也為日後的研究打下深厚的基礎。當Dr. Wu初到Johns Hopkins時，該校對子宮頸癌的研究尚不發達，甚至可說幾乎是付之闕如。Dr. Wu著手投入該領域後，不但闡明了人類乳突狀病毒引發的子宮頸癌的詳細過程，從早期的病毒蛋白表現於宿主細胞的過程，到引起腫瘤和癌症的病理變化，均有卓越的貢獻。他並研發了以其名字命名的腫瘤細胞－T.C.-1 tumor cell(specific for C57BL/6 mice )以供作動物模型在子宮頸癌病理研究上的運用。 我在實驗室裡主要是從事基礎的實驗操作，因為很多東西都是第一次接觸到，所以必須從頭學起。在實驗室中，Dr. Hung (Dr. Chien-Fu Hung Ph.D.，亦為Johns Hopkins的教授) ，在剛開始時先介紹實驗室常用到的實驗儀器及基本操作方法，並講解一些基因工程中常使用到的基本原理。等到大致瞭解實驗室的運作後，我便跟著實驗室中的一位博士生Jesse Rowley實際操作實驗。Jesse目前研究的目標是希望能找出CD8 T cells 在其親合性成熟(avidity maturation)時的分子機制，我在Jesse的細心指導下進行了很多創新的實驗，包括把特定的RNA導入CD8 T cells中觀察其是否能順利表現出bcl-2分子以增加免疫細胞的存活率，或是我們最後所進行的實驗，試圖取得能表現出CD8 co-receptor同型二聚體(homodimer，均為αchains)的cDNA，因為Jesse的研究假設認為CD8 co-receptor同型二聚體(homodimer，均為αchains)不同於CD8 co-receptor異型二聚體(heterodimer，為α和βchains) ，而在引發成熟(mature)T Cells轉變成記憶性(memory)T cells的過程中扮演重要的角色。 今年暑假在實驗室中，還有另外兩位從臺灣去的醫學生：分別是Arthur(北醫醫學系，暑假後升三年級)和Yo(臺大醫學系，暑假後升四年級) 。Arthur和我一起進行基礎實驗的部分，他已經修過Biochemistry和Molecular Biology，所以我不懂之處，常常可以就近向他請益。而 Yo則已修過免疫學及部分基礎醫學課程，他可幫Dr. Hung做更專門和深入的實驗以及自行操作獨立的實驗，也可幫Dr. Wu寫一些review，並共同發表在期刊上。由於他們的從旁協助，順利地幫我解決不少研究上的困難，對此我致上最誠摯的謝意。 實驗室裡可以見到來自不同的國家的項尖研究人員齊聚一堂，美國、臺灣、中國、義大利、巴西、印度等各國的學者，齊力投入研究的工作。高醫病理科主任Dr. Chai 即曾以post-doctoral fellow 的名義在Dr. Wu的實驗室進行為期一年的研究。我在Johns Hopkins也見到一些來自臺灣但在不同實驗室裡的研究生，大部分是臺大醫學系的畢業生，也有少數來自其它學校者。他們的年齡多介於25歲到35歲之間，有些是在國內早已成為主治醫師或是已經在國內進行研究許多年的人，也有剛畢業尚在住院醫師的階段便赴美修取博士學位者。例如有位臺大的肝膽腸胃科醫師Andrew在國內專攻B型肝炎的研究，已有多年的經驗，在取得公費留學和Johns Hopkins的獎助學金後，便毅然決定前往深造；另有一位臺大醫科的住院醫師，目前正深入研究B cells及其體細胞多重突變(somatic hypermutation)的過程，他表示從事研究工作是他真正想走的路，並不擔心中斷其醫師訓練的資歷。 我還認識了從成大醫院派赴Johns Hopkins的交換醫師Dr. Chen，他在此進行為期兩年的交換醫師訓練。本身在國內為腦神經內科醫師的Dr. Chen，在Johns Hopkins是在麻醉科部門從事研究。有一次我恰好有機會觀摩Dr. Chen在Traylor Research Building的動物實驗室中，進行的大白鼠腦中風實驗。他利用人工手術方式，橫切開大白鼠頸部部分，小心的區分出外頸動脈和內頸動脈，以細金屬絲阻塞通往腦部的血管，並以都卜勒雷達觀測血液流速的變化，藉此模擬實際中風的現象，這項實驗讓我留下極為深刻的印象。 而有位高醫的學長Dr. Yen，原在高醫的精神科擔任主治醫師，專長為老年人心理疾病及自殺的研究。現於Johns Hopkins公衛學院(School of Public Health)的心理衛生研究所(Department of Mental Health)攻讀博士學位。他從住院醫師階段就開始從事這方面的研究，並發表多篇研究成果於國際知名的期刊上。他也以過來人的身份對有心留學者提出建議：「你必須很清楚自己想做的研究是甚麼？你在國內是否已有初步的成果能證實你有能力勝任這方面的研究？還有，你申請的學校本身能提供給你何種資源，是否符合你的研究取向？這些都是必須考量的面向。」 實驗室成員會在早上九點左右到齊，而在下午四點後才陸續離開，Dr. Wu並未管制實驗室人員上下班的時間。實驗室的作風和管制看起來是十分自由，但實際上這個自由風氣的背後，卻蘊藏著高度的競爭壓力。研究人員必須兢兢業業的投入自己的研究中，如果教授對研究人員的表現或是研究成果不滿意的話，則接踵而來的指責和批評是毫不留情的。他們會要求研究人員真正作出研究成果，並且嚴謹地檢視其所進行的實驗是否契合所選定的主題，研究的方向是否正確等，以避免其浪費寶貴的時間在不具發展潛力的項目上。對於不適任的人員，則會立即予以淘汰，請其另謀出路。而主持實驗室的教授本身也承受很大壓力，一方面在Johns Hopkins裡，每年都會舉行審查會議，審核教授或其實驗室是否有發表具價值的論文，篇數和品質是否都符合校方的要求，及其對學界有何新的貢獻。如果連續幾年未達標準，就算是full professor，校方照樣將其解雇，絲毫不留情面。所以即使像Dr. Wu這樣在全美，甚至國際醫藥學界都已肯定其貢獻和成就的教授，也如Dr. Wu自己所言：「作得不好，我也得另謀出路！」 另一方面，主持實驗室的教授必須自己盡力去爭取經費，經費不會憑空而降，所以每年必須爭取多少經費以維持實驗室正常運作？實驗室究竟能作出哪些傑出的研究成果？對贊助者能產生多大的吸引力，使其願意把資金挹注在此實驗室的相關研究上等，都是很重要而必須審慎考量的課題。做實驗極需大量資金，實驗室裡面都是極昂貴的儀器和設備，好幾個維持超低溫的冷凍櫃，實驗用的冷房，各式各樣的培養箱，都須整年維持運轉狀態，不能有片刻斷電。更遑論實驗用的耗材了！一項很普通實驗使用的kits，也許就需數百美金，一管很小的限制?(restriction enzyme)就可能要價數十美金不等，還有實驗室必須跟動物中心購置實驗專用的小黑鼠，這些特殊用途的基因轉殖鼠(transgenic mice，例如使用gene knockout處理過，使其不具CD4 T cells而只含CD8 T cells)一隻大約要10美金左右，每天置放在Ross Research Building地下室的鼠類養殖研究中心養殖(Johns Hopkins的鼠類養殖研究中心規模是為全美數一數二大的養殖研究中心，裡面約可容納十萬隻老鼠，裝置有自動供給老鼠飲水及氧氣系統。研究人員進出必須換穿無菌的衣物，從頭到腳都須防止造成污染。)，一籠(一個cage通常五隻)每天要花費五美金左右。因此每年投注在研究上的資金是十分可觀的，而這些皆端賴主持的教授自己去張羅，從不同的管道爭取經費。 我通常在早上八點左右抵達實驗室。經常在我進入實驗室時，Dr. Wu和Dr. Hung早已在實驗室，並開始處理工作了。他們每天進實驗室的時間比一般的研究人員還早，而通常是最晚離開的，其所體現的勤奮及敬業精神令人十分敬佩。在實驗室中，每天都有不同的實驗必須進行，還有Dr. Wu安排的一些課程須參與，通常我到實驗室後，就須立即察看昨天實驗的結果，無論是PCR(Polymerase Chain Reaction )的產物必須跑電泳(electrophoresis)確認結果是否正確，或是所作的勝任細胞(competent cells)的基因轉化工程(transformation)成功與否，都必須即時確認。接著Jesse會給予一些新的實驗計畫或想法，除了Jesse的指導和研讀實驗指引(protocol)外，我們在實驗前，須預先規劃好整個實驗的流程或搜尋所需的文獻資料和背景知識，等大致的細節敲定後，才開始進行實驗。一次特定的實驗所花的時間長短不一，有時只消二十分鐘就搞定，有時卻長達六、七個小時才結束。午餐匆匆解決後，稍作休息便繼續進行未完成的實驗。我通常於下午六點離開實驗室，搭Dr. Hung的便車回家，有時若較早走便搭乘Johns Hopkins的校車，從門診中心(Outpatient Center)開抵地區分院(Green Spring Station Hospital，Johns Hopkins的第一家地區性門診中心)，再另外請人接送。 在實驗室裡可見識到很多特殊的研究儀器，例如像用於老鼠身上的基因槍。我曾嘗試在Ross Research Building地下室的鼠類養殖研究中心裡，操作基因槍以置入所需的基因，可惜沒有成功。因為操作時必須迅速地抓起老鼠尾巴，並以單手捏住老鼠背部，露出其腹部，接著於要發射的部分剃毛清理，才能成功地以基因槍置入所需的基因。但固定老鼠時，因技術不夠純熟，差點被掙扎中的老鼠回頭咬到。據帶領我們的研究員表示，她有時每天必須處理二、三十隻老鼠，其準確度和熟練程度已達到極高的水準。實驗室據說已有人體基因槍的初步測試，不過我未曾親眼見到試射於人體的情況。 在Johns Hopkins除了週一到週五在實驗室工作外，還有機會參加不同的演講和活動，例如由病理科定期在每周一上午主辦的專題演講(Grand Rounds Topics)，或是類似8月4日那天在Turner Concourse舉行的Joint Poster Session (Summer Internship Program)，與會者多為來自不同大學的大學部學生，他們展出自己在不同領域的研究成果，並對研究成果有興趣的人詳加解說。也有像我在八月底所參加的歡迎派對，歡迎該年度新進的研究生和工作人員。藉由這些難得的機會，可體會到外國的不同文化和增廣自己的視野。（詳細圖文請至國際學術交流中心之學術交流網站：http://ciae.kmu.edu.tw/） [[enews53]] [[Category:分享園地]]

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