Enews128 淺談骨組織再生

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		+	== '''淺談骨組織再生''' ==
-	== '''生物資訊與基因多樣性的相關研究''' ==	+	醫藥暨應用化學系 王志光助理教授
-	生物醫學暨環境生物學系 張學偉副教授
		+	[[Image:enews128專題-1.jpg|500px]]
-	本人自92學年度加入高醫生物醫學暨環境生物學系迄今，一直感受到生物系的活力與多樣性發展，對本人的研究也產生微妙的互動。讓我從單純基礎研究，走向生物資訊的研究領域，其中與臨床醫學的醫師合作也帶給我很大的幫助。還有分子生物與生物資訊也跟生態物種的研究結合，讓我們發展出分子物種鑑定與鳥類性別鑑定。還有研發處的輔導，讓本實驗室有產學合作的機會。所以，大致上本實驗室研究著重於在生物資訊、基因體及基因多樣性，運用於SNP交互作用、腫瘤標誌篩選、鳥類性別鑑定、分子物種鑑定、特有物種粒線體定序及以上各種相關的相關軟體開發。詳述如下：	+	圖、組織工程三要素(Tissue Engineering Triad)及其內涵成份。
-	1. 生物資訊軟體研發	+	骨折是外傷中重要的事件，美國每年花費於骨折之治療約4億美元。較大之骨缺損是醫療上的一大挑戰，若使用骨移植(bone graft)填充骨缺損部位可以達到骨傳導(osteo-conduction)及骨誘導(osteo-induction)之雙重效果，但無論自體或異體骨移植來源均很短缺。目前的理論認為理想的骨組織再生應使用具骨傳導之生物材料(biomaterial)、具骨誘導之生長因子(growth factor)及具造骨能力之細胞 (osteogenic cells)，如圖1所示之組織工程三要素。已市售之生物材料主要是生物高分子(biopolymer; 例如 PLA, PGA, PLGA, collagen 等)、磷酸鈣、hydroxyapatite (HAp)及硫酸鈣(calcium sulfate)等。生物高分子雖具生物降解性(bio-degradable)但卻無法抗機械力；HAp可抗機械力但一般認為其降解速度太慢；硫酸鈣則是降解速度太快之疑慮。
-	本實驗室與高雄應用科技大學楊正宏教授合作多年，研發與更新生物資訊相關軟體與視覺化。結合生物資訊學、基因體與附基因體及軟體程式應用的方法，來研究癌症、疾病與基因多樣性。目前已有成熟的SNP相關探勘免費軟體發表包括：SNP-RFLPing, V-MitoSNP, SNP ID-info, Seq-SNPing, Prim-SNPing, SNPflankplus, Extract-SAGE等。另外有關甲基化分析工具與連鎖不平衡分析軟體…等生物資訊研究相關軟體，也正在研發當中。	+	無論如何，具骨傳導之骨材，例如硫酸鈣(calcium sulfate)及氫氧基磷灰石 (HAp)等，在骨移植方面，已有相當多的學者進行新製程開發，以及體外測試等研究。在美國及歐洲地區，亦有廠商陸續推出市售商品，例如OsteoSet®, Calforma®供臨床使用。近來許多研究指出此類合成骨材，除了有利引導骨細胞移入骨材功能外，學者認為骨材的表面積、材質孔隙率及晶體之粒徑尺寸，皆可能為影響骨新生的關鍵因素(Thierry et al.,1999，Gauthier et al., 1998，Madihally & Matthew, 1999，Kong et al,. 2007)。例如早期Hench (1987)等學者認為骨材孔洞直徑之最小要求為100μm，而大於200μm是造成骨新生效應的主要因素。Fabbi (1995)等學者則認為當骨填充物之孔隙度大於150μm時，雖然機械強度會降低，但對於臨床上的使用要求已足夠。近期Kong et al., (2007) 在Journal of Biomaterials Applications期刊中指出， 100-350μm有利於骨組織的生長。故具適當孔隙是目前使用之骨材之必要條件。
-	2. 醫學基因體研究- 口腔癌腫瘤標誌與疾病的致病SNP條碼	+	更進一步為了加速骨癒合時效，促骨生長因子藥物的添加亦是近年來嶄新的研究方向。例如在2004年時，醫材大廠Medtronic公司應用rhBMP-2 (Bone Morphogenetic Protein-2；骨骼成形基因蛋白質) 發展出INFUSER骨替代物，此產品為結合rhBMP-2與膠原蛋白載體做為脊椎手術後加速脊椎融合的骨材。然而許多文獻針對此類之產品進行長期術後追蹤後發現疑似因生長因子的劑量過多造成發炎及贅骨壓迫神經之併發症等問題尚待克服( McIntyre, Deer & Hayek, 2007；Shields et al., 2006; Carreon et al., 2008)。因此研發一種兼具骨傳導、骨誘導、穩定降解以及控制釋放促骨生成藥物之骨材，並且在臨床上無不良副作用、使用方便、製造簡單及價格低廉等優勢是此類組織工程發展的方向。
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-	本實驗室與附設醫院牙科主任陳中和合作，利用上述生物資訊與基因體方法(如生物晶片)結合臨床研究，找尋並驗證腫瘤標誌。同時，我們也與骨科林高田醫師及高應大楊正宏教授合作，利用生物資訊產生SNP barcode，用以分析各種疾病的危險性，目前已有成熟的結果。	+
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-	3. 慧星方法篩選具有DNA損傷的抗癌藥物	+
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-	本實驗室與清華大學生物醫學研究所所長劉銀樟教授合作，利用慧星方法(Comet assay)來測定藥物對細胞DNA損傷的程度。Comet assay的原理是將單顆細胞懸浮於洋菜凝膠中，經裂解處理後，在高pH之電泳下，斷裂之DNA會移出細胞外，而形成拖尾的現象，並用螢光染料染色，使細胞核呈現出一種慧星式的圖案。若細胞DNA未損害則移動慢，在泳動時保持圓球形。為一種快速、靈敏、簡便的檢測DNA損傷的方法。同時本實驗室也與本校天然藥物研究所與生物科技系合作，用於篩選有抗癌潛力的天然藥物，目前已有初步成果。	+
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-	4. 鳥類分子性別鑑定- 鷹類	+
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-	本實驗室與本系程建中老師合作，開發高通量分子性別鑑定探針。由於鷹類是生態系的頂層代表生物之ㄧ，也對環境的品質要求很高，因此常被視為環境監測的指標生物。而監測其性別比例是監測鷹纇族群的健康的重要因素。所以，目前主要是針對鷹類進行研究，已經有成熟的結果。	+
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-	5. 鳥類分子演化- 白頭翁與烏頭翁初探	+
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-	本實驗室與本系程建中老師以及中華醫事科技大學周以正老師合作，嘗試了解白頭翁和烏頭翁的DNA序列關係。我們以分子生物與生物資訊分析，研究白頭翁和烏頭翁中的族群內基因多型性(SNP)差異。主要目標為探討以下兩項：1.研究白頭翁和烏頭翁粒線體某些基因群的序列內的基因多型性的狀態。2.探討鳥類的性別是否與粒線體特定基因群的多型性型態有差異。同時，我們也將相關基因的定序成果投遞到GenBank並取得accession number，供生物學家參考。	+
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-	5. 物種分子鑑定-台灣櫻花鉤吻鮭(Oncorhynchus masou formosanus)	+
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-	本實驗室與中華醫事科技大學周以正老師合作，嘗試區分臺灣鮭魚與其他相似的日本櫻鮭。我們使用演化分類常用的16S rRNA序列做生物資訊分析，發現無法區分。而利用GH1基因作為生物探針，則可將台灣特有亞種的台灣櫻花鉤吻鮭與日本其他鉤吻鮭屬亞種的鮭魚予以區分。	+

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當前修訂版本

高雄醫學大學e快報 第128期　 生命科學院 專題

淺談骨組織再生

醫藥暨應用化學系 王志光助理教授

圖、組織工程三要素(Tissue Engineering Triad)及其內涵成份。

骨折是外傷中重要的事件，美國每年花費於骨折之治療約4億美元。較大之骨缺損是醫療上的一大挑戰，若使用骨移植(bone graft)填充骨缺損部位可以達到骨傳導(osteo-conduction)及骨誘導(osteo-induction)之雙重效果，但無論自體或異體骨移植來源均很短缺。目前的理論認為理想的骨組織再生應使用具骨傳導之生物材料(biomaterial)、具骨誘導之生長因子(growth factor)及具造骨能力之細胞 (osteogenic cells)，如圖1所示之組織工程三要素。已市售之生物材料主要是生物高分子(biopolymer; 例如 PLA, PGA, PLGA, collagen 等)、磷酸鈣、hydroxyapatite (HAp)及硫酸鈣(calcium sulfate)等。生物高分子雖具生物降解性(bio-degradable)但卻無法抗機械力；HAp可抗機械力但一般認為其降解速度太慢；硫酸鈣則是降解速度太快之疑慮。

無論如何，具骨傳導之骨材，例如硫酸鈣(calcium sulfate)及氫氧基磷灰石 (HAp)等，在骨移植方面，已有相當多的學者進行新製程開發，以及體外測試等研究。在美國及歐洲地區，亦有廠商陸續推出市售商品，例如OsteoSet®, Calforma®供臨床使用。近來許多研究指出此類合成骨材，除了有利引導骨細胞移入骨材功能外，學者認為骨材的表面積、材質孔隙率及晶體之粒徑尺寸，皆可能為影響骨新生的關鍵因素(Thierry et al.,1999，Gauthier et al., 1998，Madihally & Matthew, 1999，Kong et al,. 2007)。例如早期Hench (1987)等學者認為骨材孔洞直徑之最小要求為100μm，而大於200μm是造成骨新生效應的主要因素。Fabbi (1995)等學者則認為當骨填充物之孔隙度大於150μm時，雖然機械強度會降低，但對於臨床上的使用要求已足夠。近期Kong et al., (2007) 在Journal of Biomaterials Applications期刊中指出， 100-350μm有利於骨組織的生長。故具適當孔隙是目前使用之骨材之必要條件。

更進一步為了加速骨癒合時效，促骨生長因子藥物的添加亦是近年來嶄新的研究方向。例如在2004年時，醫材大廠Medtronic公司應用rhBMP-2 (Bone Morphogenetic Protein-2；骨骼成形基因蛋白質) 發展出INFUSER骨替代物，此產品為結合rhBMP-2與膠原蛋白載體做為脊椎手術後加速脊椎融合的骨材。然而許多文獻針對此類之產品進行長期術後追蹤後發現疑似因生長因子的劑量過多造成發炎及贅骨壓迫神經之併發症等問題尚待克服( McIntyre, Deer & Hayek, 2007；Shields et al., 2006; Carreon et al., 2008)。因此研發一種兼具骨傳導、骨誘導、穩定降解以及控制釋放促骨生成藥物之骨材，並且在臨床上無不良副作用、使用方便、製造簡單及價格低廉等優勢是此類組織工程發展的方向。

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