Enews418 內質網醣基化調控蛋白-WLS-對身體免疫功能調節及疾病發生的影響

出自KMU e-News

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高雄醫學大學e快報第418期　研發處專題

內質網醣基化調控蛋白-WLS-對身體免疫功能調節及疾病發生的影響

■癌症研究中心許世賢教授

　　在2000年6月26日，美國總統柯林頓(William J. Clinton)與英國首相布萊爾(Tony Blair)，聯合發布人類基因體計畫(Human Genome Project, HGP)的初步成果後，今年已經是人類基因體定序草圖完成後的第21週年。人類基因體的解碼，對於細胞、發育、免疫、遺傳學等生物醫學研究、各式疾病研究，檢驗法、療法和藥物的開發，具有重大意義及影響。隨著基因定序技術的發展和資訊科學的進步，科學界在基因體研究方面更推陳出新，進一步朝向精準醫療發展。在此後基因體學時代裡，精準醫療發展是目前方興未艾的顯學之一。

　　精準醫療發展的基石在於致病基因功能的了解及調節網路的發現，基因重組及突變雖然扮演物種進化的動力，但也改變了轉譯蛋白的功能及人類疾病的產生。根據過往的研究發現，往往只要基因中的一個去氧核苷酸，發生遺失或置換，就可能會導致整個基因的功能喪失。本校醫學研究所許世賢教授利用細胞及分子生物學相關技術及知識，常年探討該實驗室選殖之基因-WLS、ISX 及SPZ1之生理及病理功能，期能發現釐清相關基因表現及基因突變於正常生理及人類疾病上所扮演之角色，為疾病的治療提出新的方法及模式，促進精準醫療的發展。

　　許教授於近期著作中，揭露WLS(GPR177; Wntless; Evi)基因在細胞的內質網上所扮演的新功能對免疫系統功能的影響及內質網壓力誘發之相關人類疾病的關係。內質網（ER）是細胞內重要胞器之一，也是細胞中所需蛋白質合成的主要場所，通過對內質網活化的一系列調節性反應或觸發細胞凋亡來決定細胞的命運走向；然而，潛在的活化及調控機制仍不清楚。由於WLS基因為身體細胞重要的功能性基因，缺乏該基因將造成細胞及個體的死亡，因此相當難以清楚說明該基因於細胞中如何運作及功能調控。許教授自2017年開始花費數年時間，利用產生去氧羥四環素(Doxycycline)誘發式基因表現-剃除細胞模式及樹突細胞(CD11c+)特異性Wls基因剃除小鼠進行功能性分析。研究證實WLS基因，除了傳統認為主要在 Wnts 分子外送作用中的傳導作用外，更重要的是作為內質網中重要的分子伴護蛋白(molecular chaperones)，協調樹突細胞中與內質網功能調控相關的 UPRosome 功能藉此控制樹突細胞的存活及免疫調節方面的新作用。(如附圖)未折疊蛋白反應(UPR) 目前被認為經由的三個主要感覺調節蛋白調控分別是核糖核酸酶肌醇的酶1-α (IRE1α)、核糖核酸蛋白激酶激酶 (PERK) 和激活轉錄因子 6 (ATF6α)。三個主要感覺調節蛋白各行其是的維持細胞穩定平衡狀態，也因此參與免疫細胞的分化和功能調節中，但相關作用機制仍未知。

　　研究中發現，WLS在內質網上結合含有 IRE1α、PERK、ATF6、GRP78 (BiP) 和 ORMDL3形成UPRosome複合物，負責未折疊蛋白反應傳感作用、鞘脂代謝反應和鈣濃度調節的多蛋白複合物(如附圖)。進行未折疊蛋白反應調節及平衡，維持內質網的穩定。 WLS功能的喪失會導致樹突細胞中抗原呈遞功能喪失，並增加細胞的凋亡和自噬作用。此一現象，將在人類自體免疫(EAE)和過敏性肺部相關疾病模型中，發現樹突細胞無法對 Th1、Th2 和 Th17 細胞進行教育及活化，造成身體免疫反應的缺失。此一發現將可為目前腫瘤微環境中樹突細胞的功能缺失提出解釋，並為未來免疫治療提出重要影響，提供未來之精準醫療發展作為參考。此一研究已於2021年12月發表於自噬作用(Autophagy)期刊，並於2022年五月獲得董大成博士癌症基礎醫學研究傑出獎。